Пептиды. Взгляд поглубже

Осторожно в статье многа букафф! Побереги свои глаза от крепатуры!

Друзья, в данной статье многие могут не найти для себя оригинальной информации, но написать ее следовало из-за того, что довольно часто у людей, которые начинают более серьезнее думать о пептидах, возникают вопросы о механизме их работы, совместном воздействии и т.п. Для того, что бы внести определенную ясность и одним махом ответить на много вопросов, я предлагаю вашему вниманию данную статью.

Из разных источников нам известно, что с целью определения влияния различных веществ на высвобождение гормона роста, ученным сообществом было принято разделять подобные соединения на три группы:
Релизинг гормон Гормона роста (натуральный гормон) и его аналоги
Релизинг пептиды Гормона роста (искусственно синтезированные молекулы, чаще называемые веществами, способствующими секреции гормона роста либо Growth Hormone Secretagogues)
Опиоидные пептиды (группа природных и синтетических пептидов, сходных с опиатами (морфин, кодеин и др.) по способности связываться с опиоидными рецепторами организма).

​

Поговорим о релизинг пептидах​

​

Релизинг пептиды Гормона роста объединены одним свойством, а именно возможностью связываться с секреторным рецептором Соматотропина и тем самым вызывать его высвобождение. Этот условный «класс» пептидов включает в себя следующие вещества: синтетические пептиды GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, Ipamorelin, а также синтетические не пептидные молекулярные соединения, такие как MK-0677 (он же Ибутоморен или L-163,191) или природный лиганд Грелин.

Вещества данного условного класса оказывают свое влияние на увеличенное высвобождение гормона роста несколькими способами.

Во-первых, они (рассматриваемые нами вещества) косвенно увеличивают секрецию гормона роста, вызывая высвобождение из гипоталамуса Релизинг гормона Гормона роста. После высвобождения данный релизинг гормон связывается с рецепторами релизинг гормона Гормона роста, содержащихся в клетках внутри гипофиза, где именно релизинг гормон подает сигнал к высвобождению гипофизом гормона роста.

Во-вторых, они также проникают в гипофиз, где также связываются с рецепторами секреции гормона роста и оказывают прямое влияние на производство и высвобождение гормона роста. В зависимости от конкретного релизинг пептида (либо не пептидного соединения) сигнал, подающийся для производства и высвобождения гормона роста, имеет различный механизм действия.

В-третьих, они косвенно увеличивают секрецию Гормона роста за счет снижения высвобождения Соматостатина из гипоталамуса. Кроме того, непосредственно оказывается влияние на сокращение влияния Соматостатина, если Соматостатин уже успел связываться с рецепторами в клетках гипофиза.

В сущности вещества, способствующие секреции Гормона роста, посылают позитивный сигнал для высвобождения натурального релизинг гормона Гормона роста снижая негативный сигнал, посылаемый для работы Соматостатина. Если выразится более точнее, то клетки гипофиза, отвечающие за высвобождение Гормона роста, получая сигнал о высвобождении Гормона роста, игнорируют сигнал от Соматостатина, направленный на прекращение высвобождения Гормона роста.

Если вы обратили внимание, выше было упомянуто такое не пептидное соединение, как MK-0677 или Ибутоморен или L-163,191. Это вещество является оральным препаратом для высвобождения Гормона роста. Вдохновленные эффективностью инъекционных релизинг пептидов, в попытке достигнуть такого же эффекта и увеличить биодоступность, ученными было синтезировано вещество из меньших, не-пептидных молекул, которое получило название MK-0677. К сожалению, к данному препарату организм довольно быстро теряет чувствительность. Кроме того, доза для перорального введения МК-0677 измеряется в нескольких миллиграммах, в то время как эффективная доза для инъекционных релизинг пептидов измеряется в мкг, что делает инъекционные пептиды более рентабельными. Стоит отметить, что в настоящее время продолжаются исследования не пептидных релизинг соединений, в частности, с производными Ipamorelin’а, поэтому, принимая во внимание технический прогресс, возможно в ближайшее время мы сможем лицезреть изобретение эффективного, устойчивого к потере чувствительности, орального релизинг пептида Гормона роста.

Возвращаясь к инъекционным релизинг пептидам Гормона роста и натуральному релизинг гормону Гормона роста, давайте заглянем немного в историю.

В далеком 1980 году был синтезирован первый сильнодействующий релизинг пептид Гормона роста, который получил название GHRP-6 (до это в 1977 г. было синтезировано вещество (D-Trp2)MetEKNH2, но я не будем останавливаться на его описании, поскольку эффективность данного вещества была крайне мала, чтобы придавать ему значение). Как нам может быть известно из других статей или ресурсов, данный пептид состоит из шести аминокислот в следующей последовательности: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. До синтеза данного вещества, в том виде, в котором мы его привыкли видеть, оно прошло эволюцию от Tyr-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-NH2 и His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-NH2.

Позже, в 1991-м, был синтезирован GHRP-1 (Ala-His-DβNal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2).

В 1992-м – мир увидел Hexarelin (His-D2MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2).

В дальнейшем, в 1993-м, путем замены Триптофана в D форме на D-2-(2-нафтиламин) и Гистидина на Аланин в D форме, был синтезирован более сильный релизинг пептид с меньшим влиянием на выброс кортизола и пролактина, получивший название GHRP-2. Его структура следующая: D-Ala-D-2 Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.

В 1982 году, после долгих поисков, был, наконец, выделен и идентифицирован эндогенный Релизинг гормон Гормона роста. Это событие затмило собой достижения в исследованиях и синтезировании релизинг пептидов Гормона роста, и интерес к пептидам понемногу утих. Но, прогресс и наука не стоят на месте, и спустя некоторое время было выявлено, что релизинг пептиды связываются совсем с другими рецепторами в гипофизарных клетках, что существенно отличает механизм действия данных пептидов от релизинг гормона. Кроме того, исследователи обнаружили, что данные релизинг пептиды взаимодействуя с эндогенным релизинг гормоном усиливают действие один другого, чем достигается синергизм, и как результат существенно возрастает количество высвобождаемого Гормона роста.

Взятые вместе оба вышеуказанных вещества, дали возможность сделать вывод о том, что релизинг пептиды не являются какими то «суррогатами» релизинг гормона. Было выяснено, что GHRP-6 и его аналоги являются искусственными активаторами отдельного новооткрытого рецептора, получившего свое название Секреторным рецептором Гормона роста (GHS-R). В итоге был обнаружен эндогенный гормон Грелин, который и является натуральным лигандом, связывающимся с секреторным рецептором. Таким образом, Грелин вошел в условный класс веществ, способствующих секреции Гормона роста.

Грелин вошел в номенклатуру как самостоятельный элемент, и используется по сей день, хотя все новые и новые синонимы продолжают придумываться разными научными деятелями. Так например, можно встретить упоминания о рецепторах Грелина, что является ничем иным, как Секреторным рецептором Гормона роста, кроме того часто упоминаются Грелин миметики, по сути это синоним всех синтетических соединений, способных связывать рецепторы GHS-R.

​

Механизм работы гипофиза при взаимодействии с веществами, способствующими секреции Гормона роста​

Друзья, мы знаем, что вещества, способствующие секреции Гормона роста оказывают определенное влияние непосредственно на гипофиз. Какие либо взаимодействия возможны благодаря тому, что вещество связывается с рецептором GHS-R. Как только связь с рецептором произошла, гипофиз получает команду на секрецию Гормона роста. Таким же самым образом работает и натуральный Релизинг гормон Гормона роста, только связь происходит с его же рецептором (рецептором релизинг гормона Гормона роста или GHRH-R).

Однако, эти два вещества (релизинг пептиды и натуральный релизинг гормон) включают различные внутриклеточные сигнальные системы, которые и запускают секрецию Гормона роста.

Давайте попытаемся разобраться, что конкретно происходит.

Когда натуральный релизинг гормон связывается с его «родным» рецептором, расположенным на клеточной мембране соматотропной клетки происходит активация А протеинкиназы (протеинкиназа, активность которой зависит от уровня циклического аденозинмонофосфата в клетке), которая благодаря своим свойствам делает мембрану клетки более восприимчивой к ионам Кальция, таким образом повышается количество Кальция внутри клетки. Увеличение концентрации ионов Кальция внутри соматотропных клеток приводит к высвобождению данными клетками Гормона роста.

Следует отметить, что Соматостатин, как гормон, подавляющий высвобождение Гормона роста, в первую очередь «тормозит» А протеинкиназу, что приводит к тому, что кальций не поступает в соматотропную клетку и клетке удается «удержать» Гормон роста.

Пептидные вещества, при связывании с их «родными» рецепторами (а точнее рецептором GHS-R), наоборот не активируют А протеинкиназу. После связывания с рецептором, в клетку прекращается поступление ионов Калия, что приводит к деполяризации мембраны соматотропной клетки. И после этого этапа, точно также, как и в случае с натуральным релизинг гормоном, возрастает уровень ионов Кальция, и клетка получает сигнал высвобождать Гормон роста.

Таким образом, мы можем наблюдать принципиальное отличие в алгоритмах действий двух веществ, влияющих на высвобождение Гормона роста. Гормон активирует А протеинкиназу, а пептид «тормозит» поступления ионов Калия.

По мимо этого отличия также следует отметить, что в «ученных кругах» существует мнение о том, что натуральный релизинг гормон и пептиды оказывают воздействие на различные субпопуляции соматотропных клеток гипофиза. Предполагается (и здесь я особенно подчеркну, именно предполагается), что пептиды запускают пролиферацию (деление и размножение клеток) соматотропных клеток, благодаря чему количество этих клеток увеличивается, но при этом не увеличивается количество высвобождаемого Гормона роста каждой отдельной клеткой. Т.е. увеличение секреции Гормона роста происходит благодаря приросту соматотропных клеток. Релизинг гормон, наоборот увеличивает количество высвобождаемого Гормона роста каждой отдельной клеткой, без увеличения количества этих клеток.

​

Механизм работы гипоталамуса при взаимодействии с веществами, способствующими секреции Гормона роста​

Проводя опыты в лабораторных условиях (in vitro) было установлено, что при одновременном воздействии и пептидов и натурального релизинг гормона не происходит никакого синергического высвобождения Гормона роста.

Совсем другую картину можно лицезреть при воздействии этих двух веществ на живое млекопитающее. In vivo увеличение высвобождаемого Гормона роста от указанной комбинации веществ значительно превышает количество, которое получается во время опытов in vitro. В среднем такой синергический результат можно проиллюстрировать, как 1 + 2 = 6.

Благодаря чему достигается подобный эффект? В данное время существует ряд мнений авторитетных исследований, в соответствии с которыми, синергия происходит благодаря тому, что до воздействия на соматотропные клетки гипофиза, релизинг пептиды воздействуют на гипоталамус. Предполагается, что клетки гипоталамуса имеют также и GHS-R рецепторы, с которыми и происходит связывание релизинг пептидов. Это провоцирует электрическую активность дугообразных нейронов. Пептиды оказывают нейросекреторное воздействие на приблизительно 75% клеток вне гематоэнцефалического барьера в среднем возвышении (граница между гипоталамусом и портальной системы, которая соединяется с гипофизом, которая находится чуть ниже головного мозга) и тем самым принимает участие в регуляции функции гипофиза.

Активизация пептидами вышеуказанных нейронов длится очень долго (более чем 1 час) и очень быстро достигает пика (от 5 до 10 минут после активизации).

​

Предполагаемые перспективы при использовании веществ, способствующий секреции гормона роста на людях​

Во время проведения клинических исследований при применении одинаковых дозировок, было отмечено, что синтетические пептиды (и не пептидные соединения) способствуют высвобождению Гормона роста в больших количествах, нежели натуральный релизинг гормон Гормона роста.

При этом было установлено, что максимальная дозировка при применении релизинг гормона Гормона роста равна 1 мкг на кг массы тела испытуемого. Считается, что этот уровень дозировки полностью насыщает рецепторы и не способствует избытку вещества, которое может просто не будет «работать».

Что же касается пептидов и не пептидных соединений, способствующих секреции Гормона роста, то количество вещества, при котором происходит насыщение рецепторов, равно от 2-х до 3-х мкг на кг массы тела. При этом было отмечено, что уровень высвобождаемого Гормона роста увеличивался при увеличении дозировки пептидов и не пептидных соединений до вышеуказанного максимального, эффективного предела насыщения рецепторов. Превышение этого предела не увеличивало высвобождение Гормона роста. Кроме того, установлено, что даже небольшое количество вещества (меньше предела насыщения рецепторов) позитивно влияет на уровень высвобождения Соматотропина.

В отличие от натурального релизинг гормона Гормона роста, пептиды не подвержены блокирующему влиянию ингибиторов секреции Гормона роста. Так, исследования продемонстрировали, что секреция Гормона роста, вызванная применением Гексарелина (Hexarelin) была снижена но не прекращена повышенной как циркуляцией свободных жирных кислот, так и загрузкой глюкозы. Введение Соматостатина, а также введение препаратов, вызывающих повышение секреции гипоталамического Соматостатина также не заблокировали секрецию Гормона роста.

Натуральный релизинг гормон Гормона роста, в отличии от искусственных пептидных стимуляторов, подвержен влиянию различных метаболических и гормональных факторов, что в свою очередь делает данный релизинг гормон очень непредсказуемым стимулятором Гормона роста, с большим разнообразием показателей эффективности и разным количеством пиков, в зависимости от каждого конкретного испытуемого.

Проводимые исследования, в которых принимали участия здоровые молодые женщины, показали, что уровень высвобождаемого, в следствии применения пептидов, Гормона роста, оставался таким же высоким, даже во время менструального цикла. Таким образом было установлено, что изменение соотношения различных гормонов (тириоидных, эстрогена и т.д.), которое можно наблюдать в этот период, не оказали какого либо влияния на количество секретируемого Соматотропина.

В настоящее время не выявлено каких либо однотипных побочных эффектов при применении пептидов и не пептидных соединений. Тем не менее в ряде исследований удалось выявить, что данные вещества способны вызывать, в пределах нормального уровня, увеличение пролактина, кортизола, дегидроэпиандростерона. Несколько исследователей отмечали, что при применении увеличенных дозировок пептидных веществ, увеличивающих секрецию Гормона роста, возможно испытать эффект, схожий с карпальным туннельным синдромом. В случае проведения исследований с умеренными дозировками (1 мкг/кг) GHRP-2 наряду с существенным увеличением секреции Гормона роста, может наблюдаться небольшое увеличение пролактина и кортизола (дегидроэпиандростерон остается в норме). Самой большой способностью стимулировать выброс кортизола и пролактина, не превышающих при этом нормально допустимых объемов, обладает Гексарелин (Hexarelin). Ипаморелин (Ipamorelin), наоборот, даже при существенном увеличении дозировок, никогда не оказывает какого либо влияния на выброс кортизола / пролактина / дегидроэпиандростерона.

​

Эффект снижения чувствительности​

Единичная доза искусственных релизинг пептидов invivo снижает реагирование организма на последующее администрирование. Возникает своего рода «притупление» чувствительности, которое постепенно снижается, и чувствительность полностью восстанавливается спустя несколько часов после первого администрирования.

Постоянное введение больших количеств (более предельной дозировки насыщения рецепторов) релизинг пептидов приводит к существенному первому высвобождению Гормона роста, которое продолжается несколько часов, однако после этого периода на длительное время прекращается секреция Гормона роста, сопровождающаяся продолжительной десенсибилизацией к какой либо стимуляции выработке Гормона роста.

Единственное опубликованное сравнение invivo результатов использования на крысах двух методов администрирования одной и той же дозировки релизинг пептидов, а именно инъекции дважды в день и продолжительного введения, продемонстрировало резкое рассеивание анаболических процессов после продолжительного введения релизинг пептидов. Напротив, выраженный анаболический эффект достигался при раздельных, с продолжительным перерывами, инъекций.

Благодаря результатам данного исследования было выяснено, что у испытуемых самок крыс, которым на протяжении 14-ти дней дважды в день вводили релизинг пептид в дозировке 100 мкг/день, увеличилась общая масса тела на 35 грамм. При продолжительном введении релизинг пептида, масса тела испытуемых крыс в первых 2 дня увеличилась на 15 грамм, на 4-день прибавка массы упала до 10 грамм, на 14-й день испытуемые крысы прибавили в массе лишь на 17-20 грамм.

Таким образом, было продемонстрировано, что эффективность применения релизинг пептидов сильно снижается, если данные вещества вводятся с коротким интервалом между инъекциями. Релизинг пептиды, в отличии натурального релизинг гормона Гормона роста лучше всего проявляют себя в качестве «инструмента» для достижения довольно продолжительного (около 3-х часов) высвобождения Гормона роста, в то время, как релизинг гормон эффективно повышает общее количество высвобождаемого Гормона роста.

Вместо эпилога​

Знаю, что частенько моим статьям не хватает четких выводов и конкретных рецептов (наверное это потому что я ленюсь, хотя я думал, что и без выводов все довольно таки понятно), поэтому постараюсь исправиться.

Итак:

1. Гормон роста высвобождается соматотропными клетками гипофиза, на которые влияют натуральный релизинг гормон гормона роста и релизинг пептиды гормона роста;
2. GRF 1-44, GRF 1-29, Mod GRF 1-29, CJC1295 with DAC - синтетические аналоги натурального релизинг гормона гормона роста;
3. GHRP-6, GHRP-2, Hexarelin, Ipamorelin - релизинг пептиды гормона роста;
4. Соматостатин блокирует релизинг гормон гормона роста и его аналоги;
5. Релизинг пептиды блокируют Соматостатин;
6. Релизинг гормон и релизинг пептиды по разному воздействуют на соматотропные клетки гипофиза;
7. Синергия в секреции Гормона роста достигается благодаря совместному влиянию релизинг гормона гормона роста и релизинг пептида гормона роста;
8. Дозировка пептидов зависит от уровня насыщения рецепторов соматотропной клетки;
9. Уровень насыщения рецепторов при воздействии на нее релизинг гормона гормона роста (и его синтетических аналогов) равен 1 мкг/кг;
10. Уровень насыщения рецепторов при воздействии на нее релизинг пептидов равен 1-3 мкг/кг;
11. Постоянное превышение дозировок приводит к значительной секреции Гормона роста и последующей потери чувствительности рецепторов к последующим воздействиям на них пептидами;
12. Перерыв между инъекциями не должен быть меньше чем 4 часа.

П.С. Дорогие продавцы, дилеры, пушеры, провизоры, супервайзеры, маркетологи и другие, при размещении данной статьи у себя на ресурсах указывайте, пожалуйста, ссылку на первоисточник.​